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當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月26日，百時(shí)米施貴寶( bmy.us )企業(yè)宣布，美國fda批準(zhǔn)發(fā)售zeposia(ozanimod )，治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化( rms )，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解型疾病和活動性二級進(jìn)展型疾病 根據(jù)該公司的信息原稿，zeposia稱rms患者無需進(jìn)行基因檢查就可以開始采用鞘氨醇- 1磷酸( s1p )受體調(diào)節(jié)劑。 這種創(chuàng)新療法日前被列為全球?qū)I(yè)咨詢服務(wù)企業(yè)科和唯安( clarivate analytics )今年可能上市的11種潛在重磅新藥之一。

多發(fā)性硬化( ms )是中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性脫髓鞘性疾病。 其重要特征是人體中的免疫細(xì)胞攻擊保護(hù)神經(jīng)髓鞘，導(dǎo)致髓鞘的損傷和脫落。 髓鞘就像保護(hù)導(dǎo)線的塑料罩一樣，起著保護(hù)神經(jīng)和絕緣的作用，促進(jìn)神經(jīng)信號沿著神經(jīng)的迅速傳遞。 髓鞘的損傷持續(xù)的話，神經(jīng)傳來的電信號就不能正常傳達(dá)了。 ms患者可能因此出現(xiàn)視力下降、復(fù)視、肢體感覺障礙、肢體運(yùn)動障礙、互助失調(diào)、膀胱或直腸功能障礙等癥狀。

世界上約有250萬ms的患者，女性的患病風(fēng)險(xiǎn)是男性的2~3倍。 在中國多發(fā)性硬化癥是一種罕見的疾病，約有3萬多名患者正在受苦。 年5月，中國《第一份罕見疾病目錄》中納入了多發(fā)性硬化。

zeposia是第二代口服選擇性鞘氨醇- 1磷酸( s1p )受體調(diào)節(jié)劑。 在血流和淋巴循環(huán)系統(tǒng)中流動的淋巴細(xì)胞持續(xù)進(jìn)出淋巴結(jié)，s1p是調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)移動的信號。 s1p受體功能受到影響后，淋巴細(xì)胞無法識別轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)的信號，在淋巴結(jié)中大量存在。 這是為了轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減少能攻擊髓鞘的炎癥性淋巴細(xì)胞的數(shù)量，減少髓鞘的損傷。 這個(gè)發(fā)現(xiàn)也使s1p受體成為ms治療的熱門目標(biāo)。

淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)(

基于此原理開發(fā)的第一代s1p受體調(diào)節(jié)劑是諾瓦( novartis )企業(yè)開發(fā)的芬戈模式( fingolimod，英語商品名gilenya )。 它于年經(jīng)美國fda批準(zhǔn)上市，年下半年被中國國家藥品監(jiān)督管理局列入第一批《臨床緊急海外新藥清單》。 2019年7月12日，該藥物中國正式批準(zhǔn)了治療10歲以上患者的復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化( rms )。

芬戈模式對緩解ms發(fā)作有明顯療效，但有較高的毒副作用。 這是因?yàn)閟1p受體是受體家族，包含從s1p受體1(s1pr1)到s1p受體5(s1pr5)的5種亞型。 s1pr1是調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞脫離淋巴結(jié)的主要受體，其他受體亞型具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞滲透性、調(diào)節(jié)心率等作用。 芬戈模式對s1p受體的調(diào)節(jié)功能沒有選擇性。 因?yàn)橛锌赡芤鹦倪^度緩和黃斑水腫等嚴(yán)重的副作用。

為了克服這些副作用，多家醫(yī)藥企業(yè)著手開發(fā)了第二代選擇性s1p受體調(diào)節(jié)劑。 zeposia是這樣的第二代s1p受體調(diào)節(jié)劑。 選擇性地結(jié)合s1pr1和s1pr5受體亞型，可以減少血液和淋巴循環(huán)中的淋巴細(xì)胞數(shù)，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，減少可能出現(xiàn)的副作用。

這個(gè)療法的半衰期是19小時(shí)，允許一天服用一片。 由于半衰期不長，意味著患者停藥后，血液和淋巴循環(huán)中的淋巴細(xì)胞數(shù)量可以迅速恢復(fù)。

zeposia對ms患者的療效和安全性在兩個(gè)三期臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。 其中，在sunbeam這一重要的3期臨床試驗(yàn)中，與活性對照干擾素β1a療法相比，zeposia在治療第一年使患者的年復(fù)發(fā)率( arr )降低了48%。 并且，患者t1-gde腦病變的數(shù)量減少了63%。

現(xiàn)在，3種s1p受體調(diào)節(jié)劑得到fda的認(rèn)可，除了芬戈模式和zeposia外，nova企業(yè)開發(fā)的s1pr1/s1pr5調(diào)節(jié)劑西尼莫德( siponimod，英語商品名mayzent )也在去年得到fda的認(rèn)可。 去年被中國國家藥監(jiān)局納入優(yōu)先審查評價(jià)，有望早日造福中國ms患者。 楊森( janssen )企業(yè)日前也向fda提交了該公司s1pr1調(diào)節(jié)劑ponesimod的新藥申請( nda )。

我們期待這些創(chuàng)新療法為ms患者提供越來越多的治療選擇，緩解他們的疾病進(jìn)展。

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